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发信人: wxl (小亮), 信区: Health
标  题: 瘟疫的遗产
发信站: 哈工大紫丁香 (Fri May 13 08:40:11 2005), 转信

　　约十分之一的欧洲人天生对艾滋病有抵抗力，这该归功于黑死病还是天花？
　　

　　瘟疫之村

　　英格兰德比郡的小村亚姆(Eyam)有一个别号，叫“瘟疫之村”。这名字并不是耻辱，而是荣耀。1665年9月初，村里的裁缝收到了一包从伦敦寄来的布料，4天后他死了。月底又有5人死亡，村民们醒悟到那包布料已将黑死病从伦敦带到了这个小村。在瘟疫袭来的恐慌中，本地教区长说服村民做出了一个勇气惊人的决定：与外界断绝来往，以免疾病扩散。此举无异于自杀。一年后首次有外人来到此地，他们本来以为会看到一座鬼村，却惊讶地发现，尽管全村350名居民有260人被瘟疫夺去生命，毕竟还有一小部分人活了下来。


　　有一位妇人在一星期内送走了丈夫和6个孩子，自己却从未发病。村里的掘墓人亲手埋葬了几百名死者，却并未受这种致死率100%的疾病影响。这些幸存者接触病原体的机会与死者一样多，是否存在什么遗传因素使他们不易被感染？由于亚姆村从1630年代起就实施死亡登记制度，而且几百年来人口流动较少，历史学家可以根据家谱准确地追踪幸存者的后代。以此为基础，科学家于1996年分析了瘟疫幸存者后代的DNA，发现约14%的人带有一个特别的基因变异，称为CCR5-Δ32。


　　这个变异并不是第一次被发现，此前不久它已在有关艾滋病病毒(HIV)研究中与人类照面。它阻止HIV进入免疫细胞，使人能抵抗HIV感染。三百多年前的瘟疫，与艾滋病这种诞生未久的“现代瘟疫”，通过这个基因变异产生了奇妙的联系。
　　

　　入侵的通道

　　HIV只袭击特定的细胞。不同的细胞表面有着不同的蛋白质，这些称为“受体”的蛋白质是细胞身份的标识，好像士兵不同颜色和式样的盔甲。HIV进入免疫细胞、摧毁人体免疫系统的主要通道，是称为CD4和CCR5的两个受体。CCR5-Δ32变异，就是编码CCR5受体的基因发生的一个微小变异——丢失了32个碱基对。其结果是形成一种较小的蛋白质，它并不位于免疫细胞表面。这样，大多数HIV毒株就失去门路，无法感染细胞。


　　一般地，人体中每个基因都有两个副本。拥有一个CCR5-Δ32变异副本，人对HIV的抵抗力就会增强，即使受到感染，发病过程也会比普通人缓慢。如果有两个变异副本，就基本上对HIV免疫了（并非完全免疫，有两个变异副本而仍死于艾滋病，这样的例子虽然罕见但的确存在。有的HIV毒株可能并不需要以CCR5为通道）。
　　这个变异对HIV以及古代瘟疫的抵抗力，促使科学家调查了它在不同人群中出现的频率。结果显示，非洲土著、东亚、印度等人群里都不存在这个变异，它仅仅存在于欧洲人和居住在美洲的欧洲移民后裔中。也就是说，它是欧洲人特有的。在欧洲不同地区，它出现的频率也不一样，其中以北欧高达14%，地中海沿岸则仅为2%。平均说来，约有10%的欧洲人拥有一个变异副本，1%的人拥有两个副本。
　　

　　适者生存

　　感染动物的艾滋病可能几百万年前就诞生了，但直到1930年左右才变异到能够传染人类。有可能是西非人在猎杀黑猩猩时，从猎物的血液中感染了HIV。1960年代，非洲的社会经济环境发生巨大变化，病毒开始传染开来。现在全世界约有4000万感染者，在某些非洲国家，感染率已经超过30%。这种注定致死的疾病并不直接杀死人，而是摧毁免疫系统，使人体成为不设防的城市，面对一个充满细菌和病毒的世界。
　　CCR5-Δ32刚被发现，制药企业就纷纷试着模拟它的作用，来制造新的抗艾滋病疫苗或药物。很多拥有两个变异副本的人健康地活着，似乎显示该变异并无有害影响，这一点尤其有利。不过，它究竟从何而来？这个变异仅在欧洲人中广泛存在，对此的合理解释是，在历史上的欧洲，拥有这个变异的人有更大的机会生存下来、留存后代。它是偶然出现的，起初只存在于极少数人身上，但某种严酷事件产生了强大的“选择压力”，使得这个能带来一定生存优势的变异在人群中频率不断升高。
　　这个变异可以增进人对HIV的抵抗力，但据估计它有几百甚至上千年历史了，出现仅几十年艾滋病不可能是选择压力的来源。那么历史上有什么疾病足以产生这样的压力？流感、麻疹、猩红热、伤寒、霍乱……许多传染病袭击过欧洲，但致死率和流行程度足够高的，目前只有两个候选者：黑死病和天花。
　　

　　鼠疫VS天花

　　黑死病于1347年出现在西西里，此后3年内横扫欧洲，长驱直入北欧，甚至可能到达了冰岛和格陵兰。没有人知道这场瘟疫到底杀死了多少人，后世的学者通过不同的方法估算出，欧洲当时的人口约减少了25%到75%。挪威奥斯陆大学的一位历史学家说，1347年欧洲有8000万人，6年后变成了3000万。此后300年间，黑死病还曾多次暴发，可能总共杀死了多达2亿人，直到1670年以后——谢天谢地，它神秘消失了。但欧洲已经为之改变。劳动力骤然稀缺，工资暴涨，生产关系发生了不可逆转的变化。在某种意义上，欧洲封建制度的崩溃与殖民活动的扩张，都与黑死病有关联。

　　1894年，法国细菌学家亚历山大·耶尔森发现了引起鼠疫的病原体，命名为耶尔森氏鼠疫杆菌。从那以后，科学界普遍认为，黑死病就是鼠疫杆菌袭击淋巴腺导致的腺鼠疫。它可以由人直接传染给人，但主要传播途径是老鼠和跳蚤。病菌致老鼠于死地，寄生在老鼠身上的跳蚤离开死鼠去寻找下一个宿主。但老鼠大量死亡时，新的老鼠很不容易寻到，跳蚤便退而求其次，袭击人类，从而把病菌传染给人。现在，鼠疫杆菌在一些地区仍然存在，不过由于公共卫生系统的建立，它传染给人类的机会减少了，即使感染也可以治愈。

　　1998年，一个多国科学家小组在《美国人类遗传学杂志》上发表报告，对CCR5-Δ32变异在人群中的频率进行分析，估算它可能诞生于700年前（上下限为275至1875年前），提出很可能是黑死病/腺鼠疫促进了这个变异的传播。这个观点起初得到不少人的支持，但它有一个问题：鼠疫由细菌引起，而艾滋病由病毒导致，两类完全不同的疾病被同一个基因变异所阻截，这样的想法不容易让人接受。而寻找证据的努力带来的是致命一击：2004年2月，美国斯克里普斯(Scripps)研究所的一位科学家在《自然》杂志上报告了一项实验结果：不管实验鼠体内有没有这个变异，它们感染鼠疫杆菌后都死得一样快。

　　天平似乎朝天花倾斜了。1999年，加州大学伯克利分校的两名科学家在美国《国家科学院学报》(PNAS)上发表文章说，他们建立的数学模型显示，黑死病/腺鼠疫并不能使这个变异的频率升高到今天的水平，因为它是间歇式暴发的，虽然能一次在短时间内杀死很多人，但300多年间的年平均死亡率仅为百分之几，不足以形成强大的选择压力。相反，威胁欧洲2000年之久的天花，对欧洲人的进化影响可能更大。天花致死率为30%，它的受害者主要是尚未到达生育年龄的儿童。从自然选择的角度来看，杀死一个儿童与杀死一个老人，对基因的选择压力是完全不同的。

　天花是一种病毒性疾病，比起腺鼠疫来，它与艾滋病更相像。而且，美国和加拿大科学家于1999年12月在《科学》杂志上报告说，天花病毒的一种远亲，可以用与HIV相同的通道侵入细胞，其中一个就是CCR5受体。这种病毒称为粘液瘤痘病毒(myxoma poxvirus)，会使兔子出现艾滋病类似症状。这意味着天花病毒也有可能利用CCR5受体，从而加速CCR5-Δ32变异的传播。但这一点很难证实，因为人类已经消灭天花，世上只剩下最后两份天花病毒样本，分别在美国和俄罗斯被严密看管，基本上不可能拿出来做试验。或许可以通过DNA重组技术拼合出一些天花病毒的片断，看它们是否会与CCR5受体发生作用。
　　

　　出血热黑死病

　　不过最近，两名英国科学家又为黑死病这一方增加了新的砝码。鼠疫与CCR5-Δ32的关系被实验推翻，这并不妨碍利物浦大学的苏珊·斯科特(Susan Scott)和克里斯托弗·邓肯(Christopher Duncan)把黑死病同这个变异联系起来。因为他俩早就提出，黑死病并非腺鼠疫，而是一种由病毒导致的出血热，可能与埃博拉出血热类似。他们曾出版《瘟疫生物学》和《黑死病的回归》等著作，详细阐述有关观点。

　　斯科特和邓肯在2005年3月的《医学遗传学杂志》上报告说，他们建立数学模型，用计算机模拟了欧洲人口变化与上述基因变异频率变化的关系，显示驱动这个变异扩散的压力来自“出血热瘟疫”。而天花只在1700至1830年间对欧洲形成较大威胁，其流行时间和频率并没有达到此前研究认为的程度，不可能是造成这个基因变异频率增加的主要因素。
　　斯科特和邓肯告诉记者说：“1996年有关（CCR5-Δ32变异）的成果发表，我们马上就认识到，欧洲的瘟疫促进了这个变异的频率升高。”他们说：“事实上，这其中的推理很明显：Δ32变异的分布情况与瘟疫在欧洲的分布情况相同，这很好地显示了后者促进了（变异频率）上升，”在谈到欧洲的黑死病瘟疫时，他们说：“我们提出，这些传染病是由一种病毒性出血热导致，后者也使用CCR5受体来进入免疫系统。Δ32变异为病毒性出血热感染提供了类似的遗传抵抗力。”
　　纸莎草文献的记载显示，公元前1500至1350年，在法老时代的埃及，尼罗河谷就存在出血热。此后2000多年间，地中海东岸不断大面积暴发出血热。例如公元前700至450年、公元前250年，美索不达米亚曾发生出血热。据希腊史学家修昔底德的描述，公元前430至427年雅典瘟疫的症状与黑死病非常相似。“查士丁尼瘟疫”从埃塞俄比亚发源，沿尼罗河谷而下，于公元541年到达叙利亚，然后是小亚细亚、非洲和欧洲，542年抵达君士坦丁堡。它一直持续到公元700年，其间反复暴发，拜占庭历史学普罗科匹厄斯记载了这场瘟疫的细节，其症状与雅典瘟疫和黑死病都很像。
　　CCR5-Δ32变异可能出现于2500至3000年前，人类文明早期这些反复暴发的出血热使其频率持续上升，从最初的单个变异达到1347年黑死病袭来之前的2万分之一。然后，经过黑死病的大清洗，其频率增加到了现在约10%的水平。人们一般认为1665至1666年伦敦大瘟疫是黑死病最后的罪行，但斯科特和邓肯说，出血热瘟疫在这以后并没有消失，持续在北欧和俄罗斯活动，直至19世纪，这可以解释为什么现在北欧和俄罗斯人中的变异频率最高。
　　斯科特和邓肯认为，要追溯出血热的来源，要回到人类的摇篮——东非大裂谷的肯尼亚和埃塞俄比亚等地，在那里，人类祖先与动物共生的历史最为悠久。“我们相信病毒性出血热瘟疫是一种源自非洲的动物宿主的疾病。它们现在可能仍然与其哺乳动物宿主和谐共处，等待着传染与这些动物宿主密切接触的人，”斯科特和邓肯说。这种病的潜伏期长达37至38天（这与意大利人于14世纪率先发现的40天有效隔离期吻合，而与腺鼠疫的特征不合），即使在中世纪，这么长的时间也足以让感染者将病毒带到很远的地方。如果它在跨国交通非常便利的当代再度暴发，将造成巨大灾难。
　　
　　注释：“叮当、叮当、玫瑰/口袋装满花/啊嚏、啊嚏、啊嚏/我们都倒下。”这首英国儿歌经常被用来描述黑死病。尽管有人考证说其成歌年代太晚、应该与黑死病无关，不应成为童话之残酷面目的又一例证，但它似乎的确很相称。“玫瑰”是内脏出血、聚集于皮肤之下形成的红色斑痕，中世纪称之为“上帝的印记”，典型的黑死病症状。教堂钟声与花朵香气都是时人用于驱赶瘟疫的手段，当然这与祈祷、苦修、迫害犹太人等手段一样无效。喷嚏是黑死病的早期症状之一，由于发病过程非常迅速，“啊嚏”之后紧接着就是“我们都倒下”。

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