Biology 版 (精华区)

发信人: ccdlyl (你看...有外星人), 信区: Biology
标  题: (5)
发信站: 哈工大紫丁香 (Fri Jun 13 13:13:16 2003)

第五章   信号转导 

细胞外信号通过与细胞表面的受体相互作用转变为胞内信号并在细胞内传递的过程称为信
号转导(signal transduction)
跨膜信号转导过程包括：
1，胞外信号被质膜上的特异性受体蛋白识别，受体被活化；
2，通过胞内信号转导物(蛋白激酶，第二信使等) 的相互作用传递信号；
3，信号导致效应物蛋白的活化，引发细胞应答（如激活核内转录因子，调节基因表达）。


    第一节   胞内信使

  细胞内信使(intracellular messenger)是具有信息传递作用的一些小分子，也称为第二
信使(second messengers)。
一、cAMP{环磷酸腺苷)    ，
  生成： 腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP;
代谢： cAMP磷酸二酯酶水解cAMP产生5’-AMP
  功能：  ，
    ①激活蛋白激酶A
    ②抑制蛋白磷酸酯酶
二、cGMP(环磷酸鸟苷)
  生成酶：鸟苷酸环化酶
  代谢酶：cGMP磷酸二酯酶
功能：①激活蛋白激酶G ②调控细胞膜离子通道
三、三磷酸肌醇（inositol triphosphate,IP3）和甘油二酯（diacyglycerol, DAG）
    G-蛋白偶联受体激活磷脂酶Cβ生成IP3及DAG
功能：
  1、IP3：开放胞内钙库，激活Ca2+途径．
2、DAD：在Ca2+和磷脂酰丝氨酸存在下，激活蛋白激酶C，
四、钙离子
    细胞内钙离子主要贮存于胞内钙库(如肌细胞的肌浆网，SR)和线粒体中。
    细胞质膜两铡[Ca2+]跨膜梯度：细胞外液>>胞浆
    胞浆内[Ca2+]的调节一通过(质膜和钙库膜上的)钙离子通道(进入)和钙泵(出)，
    钙通道开放的条件：
  ①质膜或钙库膜去极化(可兴奋细胞)；
成②IP3介导钙库膜上钙通道开放(任何细胞)．
    钙泵激活．线粒体钙泵的作用．
Ca2+功能：与钙调蛋白(calmodulin, CaM)结合形成Ca2+•CaM复合物：
①激活腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶，②激活Ca2+•CaM依赖蛋白激酶
    钙通道阻断剂及其临床应用。
五、一氧化氮(NO)
NO合成酶催化L-精氨酸生成NO和胍氨酸

    NO合成酶(NOS)分类：①神经元型(nNOS)．
                     ②内皮细胞型(ecNOS)
                     ③诱导型（iNOS)
    功能：激活乌苷酸环化酶，刺激cGMP合成。
    NO的生理病理作用

第二节 蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶

    蛋白激酶(Protein kinase，PK)催化蛋白质的含羟基氨基酸(丝／苏和酪)的侧链羟基
形成磷酸酯（ATP的γ磷酸基转移至氧）．
    蛋白质磷酸酯酶(Protein phosphatase，PPase)催化磷酸蛋白的磷酸酯键水解而去磷
酸化。
    细胞内任何一种蛋白质的磷酸化状态是由蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶的两种相反酶活性
之间的平衡决定的。
    蛋白质可逆磷酸化的调节在信号转导过程中有重要作用，是细胞生命活动的调控中心
。
一、信号转导过程中的蛋白激酶
{一)丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(Ser／Thr  PK)
    是一大类特异地催化蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的激酶家族，参与多种信号
转导过程。
1、蛋白激酶A（PKA)
  -cAMP依赖性蛋白激酶.
  PKA由两个催化亚基C和两个调节亚基R所构成
  PKA参与cAMP介导的转录水平调控。
  PKA的其它(下游)底物：①多种代谢相关酶②核内组蛋白和非组蛋白③膜蛋白等。
2、蛋白激酶C(PKC)
  -Ca2+激活的／磷脂依赖性蛋白激酶．
   调节：可被Ca2+，DAG和磷脂酰丝氨酸激活．TPA(佛波酯)也可激活．
   PKC分子由N-端的调节区和C—端催化区（亲水的蛋白激酶结构域）所组成。 
 PKC有多种亚型(>12种)．
PKC可激活：
①受体，如EGFR，胰岛素受体，细胞因子受体等。
②细胞骨架蛋白如Map，Tau．
②膜蛋白，如Na+-H+交换蛋白，Ca2+-ATP酶等．
④核蛋白／转录因子，起始因子等，
⑤信号转导物如鸟苷酸环化酶，Raf-1等．
3、Ca2+•钙调蛋白依赖性蛋白激酶(Cam-PK)
  Cam-PKII是一种多功能的蛋白激酶．
4。cGMP依赖的蛋白激酶(PKG)
  功能：调节胞内钙离子．
5，DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)
  调节：结合游离DNA片段后被激活，
  底物：核内DNA结合蛋白和转录因子，如SPl，Fos／Jun，Myc和P53，
  作用：①参与DNA修复和重组,
        ②通过激活TF调节基因表达;
③参与细胞周期的关卡机制(Checkpoint).

6．丝裂原激活的蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase， MAPK)
    调节：MAPK激酶-MAPKK（MEK）。
    下游底物：核内转录因子如Myc，Jun，Ets及其它胞内蛋白．
(二)酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK)
    —特异地催化蛋白质的酪氨酸残基磷酸化，
    蛋白质酪氨酸磷酸化在细胞生长，分化和转化的调节中起重要作用。
  1、经典的src激酶家族
    原癌基因c-src蛋白产物Src是一种酪氨酸蛋白激酶，它有三个基本结构域：从C-端至
N--端依次为SH1、SH2，SH3(SH=src homolog)。
    SHl结构域：具酪氨酸激酶活性，
    SH2结构域：能识别并结合含磷酸化酪氨酸的短序列，
    SH结构域：通过脯氨酸和疏水性氨基酸残基与靶蛋白结合，
    Src家族：包括原癌基因src，yes，lyn，fyn，lck，blk，fgr，bcd和yrk编码蛋白，
它们都有TPK活性．共同参与细胞转化的信号转导过程．
    SH2结构域在信号转导途径中的重要作用：由于含SH2结构域的信号转导分子可以识别
和结合其他含磷酸化酪氨酸的蛋白，因此，通过蛋白质的酪氨酸磷酸化／去磷酸化调节可
以决定信号转导分子的结合与解离，从而导致信号的开启或关闭。
  2、JAK嫩酶家族
    JAK(Janus  kinase)激酶家族包括Jakl，Jak2，Jak3，Tyk2等，
    Jak激酶具有一个TPK结构域和一个激酶样结构域，它们与Src的TPk激酶结构域具有同
源性，但JaK激酶没有SH2，SH3结构域；
    Jak激酶主要参与细胞因子的信号转导．
二、蛋白磷酸酯酶对磷酸化的调节
(一)、丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸酯酶    
    这类酶选择性地作用于含磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸残基的肽链，使之脱去磷酸基团并
改变生物活性．
    主要成员：PPl，PP2A，PP2B，PP2C，等．
    PP2A，催化亚基及其功能．    
(二)酪氨酸蛋白磷酸酯酶(PTPase)
    蛋白质酪氨酸磷酸酯酶催化磷酸化酪氨酸残基的去磷酸化反应，与相应的酪氨酸蛋白
激酶共同调节蛋白质的磷酸化水平，
    PTPase家族可分为2类：
  1、胞质型(非受体型)：小的可溶性蛋白，只有一个催化结构域，
    特点是合有SH2 domain，如PTPlC，，PTPlB等．    ，
  2．受体型(PTPR)，是大的跨膜蛋白，特点是有2个串联的胞浆催化结构域，如白细胞共
同抗原CD45，
    PTPlC(存在于造血细胞)：N端2个串联重复的SH2结构域{识别Tyr•P，并指导蛋
白与蛋白结合)，C端为磷酸酯酶催化结构域。
    Jak可作为PTP1C底物．
    PTPase基因可能是肿瘤抑制基因．


第三节   细胞膜受体介导的信号转导


一、受体的分类
   质膜受体和胞内受体（胞浆或核受体，如类固醇激素受体）
   膜受体的分类：
（一）G蛋白耦联受体家族
又称为七次胯膜受体家族，特点是具有七段跨膜的α螺旋结构，本身无酶活性，胞浆侧肽
链上有磷酸化位点，受体功能受磷酸化调节。成员；肾上腺素受体、多巴受体、视紫红蛋
白等。
（二）酪氨酸激酶受体家族
   受体本身胞浆侧有蛋白酪氨酸激酶活性，并且胞浆侧肽链上有自身磷酸化位点，配基结
合后受体形成二聚体，二聚体中每个亚基可以磷酸化对应的另一亚基，从而启动信号转导
。
    这类受体主要包括多数生长因子受体(如IGF，EGF，PDGF，NGF，SCF，HGF等生长因子
的受体)，除胰岛素受体外，这类受体均由一条肽链组成．
(三)细胞因子受体家族
   这类受体本身无TPK活性，但其胞浆侧近膜部分有非受体酪氨酸蛋白激酶的结合位点，
在配基与受体结合后，受体发生二聚化或寡聚化，并激活Jak族蛋白酪氨酸激酶．
    此类受体包括细胞因子受体以及生长激素、促乳素等受体．
    细胞因子(cytokine)：是淋巴细胞和造血细胞产生的一大类对细胞生长和分化有调节
作用的蛋白因子。包括干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)、白血病抑制因子（LIF）、抑癌素
M等  (但IL-8R为G蛋白藕联受体)
(四)离子通道受体
    与配基结合后构成离子通道，主要存在于神经突触，如乙酰胆碱(ACH)，5-HT受体等。

二、G蛋白介导的信号转导    。
  G蛋白藕联受体的信号转导途径由三部分组成：
    ①细胞膜受体；②G蛋白③效应物(effector)，其中G蛋白将受体与效应物藕联．
    G-蛋白(G-protein)是一种鸟苷酸结合蛋白，是由α、β和γ三个亚基组成的异三聚体
，  多，β和γ亚基总是紧密结合在一起作为一个功能单位Gβγ
    Gα亚基可分为Gs,Go,Gi,Gq等，其活性可被霍乱毒素（CT）或百日咳毒素（PT）修饰
。
    G-蛋白介导的信号转导的机制：G-蛋白循环。
        G-pr的效应物：离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶A2等
三、RAS-MAPK信号转导途径
1、途径中的信号分子
Ras：具鸟苷酸结合活性的一种胞浆蛋白（与G-蛋白不同)
    Ras活性与其结合的鸟苷酸有关。
          
                  鸟苷酸交换因子（SOS）
Ras•GDP   Ras•GTP
  (失活)            GTP酶激活蛋白（GAP）             （激活） 

    接头蛋白：生长因子受体结合蛋白Grb2，通过其SH2结构域与Tyr被磷酸化的受体结合
，同时通过其SH3域与具有pro富集区的SOS结合，并通过SOS活化Ras蛋白．
2、Ras-MAPK途径：
    
    生长因子→生长因子受体(具酪氨酸激酶活性)→含有SH2结构域的接头蛋白(如Grb2)→
鸟苷酸交换因子SOS→Ras-GTP→Rafl→MAPKK（MEK）→MAPK→转录因子→调节基因表达。

3．Ras-MAPK途径的调节
①Ras-MAPK途径中信号转导分子的突变(如Ras)和表达量的改变．
②其他信号转导途径的影响
    cAMP-PKA：抑制Raf-1；    PKC：活化Raf~l，
四、Jak-stat途径：
STAT：信号转导物与转录激活剂（signal transducer and activators of transcriptio
n）
至少6种，分子量84-113KD，含一个SH2结构域(羧端)，一个SH3样结构域，并合有DNA结合
域，Stat的激活依赖通过磷酸化形成二聚体．
  
Jak-Stat途径：
细胞因子→受体(二聚体化)→Jak→Stat→Stat二聚体(活化)→易位至核，影响转录．   
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    在科学的神殿里有许多楼阁，住在里面的人真是各式各样，而引导他们到
那里去的动机也各不相同。有许多人爱好科学是因为科学给他们以超乎常人的
智力上的快感，科学是他们自己的特殊娱乐，他们在这种娱乐中寻求生动活泼
的经验和对他们自己雄心壮志的满足。在这座神殿里，另外还有许多人是为了
纯粹功利的目的而把他们的脑力产物奉献到祭坛上的。如果上帝的一位天使跑
来把所有属于这两类的人都赶出神殿，那么集结在那里的人数就会大大减少，

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