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发信人: lilyhua (1000), 信区: Biology
标  题: 第三课 基因治疗的临床应用
发信站: 哈工大紫丁香 (2003年05月14日21:22:36 星期三), 站内信件

第三课 基因治疗的临床应用
　　截止1998年底只有一个III期几个II期临床试验在进行；所有其它认可的基因治疗试
验报告是小规模的I/II期试验。基因治疗公司/Novartis正在进行III期临床试验。治疗
的疾病是多形成胶质细胞瘤，一种恶性脑肿瘤。治疗时，合理地把有能力杀死肿瘤细胞
的基因嵌入肿瘤块中而保护正常的脑细胞。使用的逆转录病毒载体（G1TkSvNa）包括作
为选择标记的抑制新霉素和疱疹单一胸苷激酶基因。真正注入肿块的的材料是鼠产细胞
线（PA317）上生产，，它产生一种携带G1TkSvNa载体的逆转录病毒颗粒。由于脑肿瘤生
长区域中的唯一分离细胞是肿瘤细胞，并由血管系统的细胞供血给肿瘤，逆转录病毒只
传导分离细胞，接受载体的唯一细胞应该是肿瘤细胞和它的血液载体。病毒HSTK能把一
个磷酸盐基团加到不带磷酸盐基团的核苷上，而内源的人体胸苷激酶却不会接受磷酸盐
基团。因此，象药物ganciclovir这种异常的核苷提供给病人时，只有表达HSTK基因的细
胞将磷酸脂化药物，并一起进入DNA合成环节中，最终被杀死。
　　在近期的III期试验中，把携带HSTK基因载体颗粒的鼠产细胞接种到残留肿瘤和肿瘤
周围区域，接下来切除肿瘤。五月后，病人接受了ganciclovir的治疗。理论上，采用包
括HSTK基因的载体传导的肿瘤细胞将磷酸脂化ganciclovir; 然后ganciclovir三磷酸盐
封闭DNA合成环节并杀死它们。
　　事实上，在试验报告中，提出了四个不同的肿瘤死亡机理。第一，磷酸脂ganciclo
vir对肿瘤细胞传导的直接作用；第二，“旁观者”效应，即杀癌毒素剂（ganciclovir
三磷酸盐）通过间隙进入邻近细胞并杀死它们；第三，由注射鼠细胞引起的自身局部炎
症；第四，系统性免疫应答。III期临床试验在北美和欧洲占了总数的40%多，总共达25
0名病人，到1997年报2月底前，超过200名病人接受治疗。
　　几个II期试验正在把基因治疗载体作为“疫苗”来试验，既抗癌又抗AID。Vical有
两个积极的II期试验，在该试验中，使用了配有阳离子16脂质的HLA—B7/B2—微球蛋白
的基因质粒。一个试验是为转移的恶性黑色素癌，另一个是为头和颈的磷片状癌。概念
是把不表达肿瘤的HLA基因注射进肿块，而表达的外部抗原应该刺激免疫系统产生抗癌的
反应。所以资料建议免疫系统不仅发展抗B7抗原的应答，而且还有针对其它肿瘤细胞的
抗体。由此而来产生对非传导肿瘤细胞的免疫进攻。Viagen/Chiron在过去的两年里已经
完成了大约200个病人的试验，在试验中，为诱导作为治疗AID而增大抗--HIV细胞毒素T
—细胞的应答。把编码有HIV—1（IIIB）键env和rev基因片段的逆转录载体注射进肌肉
。不幸的是，为HIV感染采用三倍药物治疗方法不可能决定治疗效应，但没有看到毒素的
迹象。
　　最后，谈论一下原始的腺苷脱氨酶（ADA）缺陷基因治疗试验，ADA缺陷是一种在儿
童中产生严重免疫缺陷的罕见遗传疾病，自1990年开始，为医治这种疾病给两个女孩作
了自身T—淋巴细胞的基因矫正，两个女孩子都做得很好，并继续获得正常的生活。病人
1（A.D.）接受了总共11次的注入，最后一次接受注入是1992年夏天，她的总体T—细胞
水平和她传导T—细胞的水平在过去的五年时间里保持基本衡定。她随后在1996年感染了
水痘，为期望获得正常的十年生活，经历了相同临床病程。病人1和病人2（C.C）都继续
接受聚乙烯葡萄糖（PEG）--ADA治疗。虽然两个女孩子都在后来的七年多时间里，在她
们的循环中存在基因工程T—淋巴细胞。但还不能在她们明显的临床试验中就有关PEG—
ADA和基因治疗的相关作用作出明确的结论。
　　美通过基因疗法修复心脏的起搏功能
　　美国科学家通过基因疗法修复心脏细胞的起搏功能，已在动物实验中取得成功。这
一方法将来有可能取代昂贵而又危险的电动心脏起搏器。
　　心脏起搏细胞的功能是产生生物电刺激，使心脏有节律地跳动。在成年人的心脏里
，起搏功能局限于一小部分细胞中。由于衰老和疾病，这些起搏细胞会死亡或失效，引
起心脏病。全世界每年约有６０万病例通过手术植入电动心脏起搏器。起搏器虽然挽救
了许多人的生命，但也存在需要更换电池、不能接近强磁场的缺点。
据新华网消息，美国约翰?霍普金斯大学的科学家在１２日出版的英国《自然》杂志上发
表报告说，他们使用基因疗法，改变心脏细胞内外的化学物质流向，产生电压，使普通
细胞“变”成了起搏细胞，刺激心脏跳动。
　　细胞中有一种蛋白质，能像水泵一样使带正电的钾离子流进细胞内部。研究人员使
用一种病毒为载体，将一个基因释放到细胞中，产生另一种蛋白质干扰“钾离子泵”的
作用。这样，细胞内外部就产生负电位，形成的电信号刺激其它心脏细胞收缩。
　　科学家说，只需要对几千个细胞进行基因改造，就能达到起搏的目的。他们已经在
豚鼠身上取得了初步成功，下一步将在猪身上做试验。科学家希望该技术４年内能够付
诸实用，成为一种比电动起搏器更安全、成本更低的疗法。
　　不过在实际应用之前，这项技术还需要不断完善，以保证经转基因处理的细胞起搏
功能正常，并且把这种处理限制在合适的范围内，避免不适当的细胞获得起搏功能，导
致心跳节律失常。
　　基因疗法副作用引发疑虑
　　最近，法国一名接受基因治疗的患者得了白血病，这引起了巨大反响。因此，美国
和日本先后决定暂时停止进行基因治疗。日本今后一面关注欧美的动向，一面决定是否
恢复基因治疗。九月上旬，法国一名接手基因治疗的幼儿患了白血病，这一消息使日本
的医务人员产生了动摇。当时，东北大学附属医院和北海道大学附属医院正准备对患者
实施与法国相同的基因治疗方法。
　　法国接受基因治疗的幼儿是一名X染色体基因发生突变，无法制造出有免疫能力的淋
巴球的疑难病患者。医生的治疗方案是：以病毒为载体，在形成血液细胞的造血干细胞
中植入正常基因，来对患者进行治疗。然而，病毒进入了使造血干细胞变成白血球的基
因中去，结果刺激了会反复繁殖的癌基因，导致白血球异常增多。
　　在目前的基因治疗中，医生还无法预测病毒会进入染色体的哪个部分。日本医科大
学教授岛田隆指出，从理论上讲，基因治疗产生这种副作用的几率为一千万分之一。
　　法国有11名患者接受了基因治疗。患白血病的只有1名患者，有9名患者的治疗效果
良好。基因治疗已有10多年的历史。发生这种始料不及的情况，可以说“影响很大”。

　　各国对这件事做出了不同反应。法国决定暂时停止基因治疗，英国准备在观察每一
个患者的情况后再作决定。德国今年初发表了一篇关于一只老鼠在接受基因治疗实验中
患白血病的论文，随即决定停止进行临床应用。

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其实　我盼望的 也不过就只是那一瞬
我从没要求过　你给我 你的一生
如果能在开满了栀子花的山坡上 与你相遇　
如果能深深地爱过一次 再别离
那么　再长久的一生
不也就只是　就只是回首时 那短短的一瞬

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