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发信人: cameran (竹晨), 信区: Biology
标题: 生物芯片技术的产业化前景
发信站: 哈工大紫丁香 (2001年07月29日13:32:03 星期天), 站内信件

生物芯片技术的产业化前景
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作者：长城证券　李卫红
结论：
　　1、生物芯片有着巨大的潜在市场和可观的现实市场，我国在生物芯片的制作方面虽
然有一些劣势方面，但也存在着不少优势方面。该行业在我国有着广阔的发展前景，有
能力和优势的相关公司应该积极介入。
　　2、星湖科技以生物芯片领域空前的大手笔（2.5亿元）与基因芯片领域最据优势的
龙头企业合作进军一个前景十分广阔的产业，经营前景非常看好。
　一、生物芯片简介
　　（一）生物芯片的来源
　　生物芯片的技术来源追朔到一个多世纪之前，EdSouthern先生发现被标记的核酸分
子能够与另一被固化的核酸分子配对杂交。因此，Southernblot可被看做是最早的生物
芯片。在八十年代，BainsW.等人就将短的DNA片断固定到支持物上，借助杂交方式进行
序列测定。但基因芯片从实验室走向工业化却是直接得益于探针固相原位合成技术和照
相平板印刷技术的有机结合以及激光共聚焦显微技术的引入。它使得合成、固定高密度
的数以万计的探针分子切实可行，而且借助激光共聚焦显微扫描技术使得可以对杂交信
号进行实时、灵敏、准确的检测和分析。
　　（二）生物芯片的概念
　　生物芯片是将生命科学研究中所涉及的不连续的分析过程(如样品制备、化学反应和
分析检测)，利用微电子、微机械、化学、物理技术、计算机技术在固体芯片表面构建的
微流体分析单元和系统，使之连续化、集成化、微型化。
　　生物芯片技术主要包括四个基本要点：芯片方阵的构建、样品的制备、生物分子反
应和信号的检测。1、芯片制备，先将玻璃片或硅片进行表面处理，然后使DNA片段或蛋
白质分子按顺序排列在片芯上。2、样品制备，生物样品往往是非常复杂的生物分子混合
体，除少数特殊样品外，一般不能直接与芯片反应。可将样品进行生物处理，获取其中
的蛋白质或DNA、RNA，并且加以标记，以提高检测的灵敏度。3、生物分子反应，芯片上
的生物分子之间的反应是芯片检测的关键一步。通过选择合适的反应条件使生物分子间
反应处于最佳状况中，减少生物分子之间的错配比率。4、芯片信号检测，常用的芯片信
号检测方法是将芯片置入芯片扫描仪中，通过扫描以获得有关生物信息。
　　（三）生物芯片的主要类型
　　生物芯片技术是一种高通量检测技术，它包括基因芯片、蛋白芯片及芯片实验室三
大领域。
　　1、基因芯片(Genechip)又称DNA芯片（DNAChip）。它是在基因探针的基础上研制出
的，所谓基因探针只是一段人工合成的碱基序列，在探针上连接一些可检测的物质，根
据碱基互补的原理，利用基因探针到基因混合物中识别特定基因。它将大量探针分子固
定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号的强度及分布来进行分
析。
　　基因芯片是生物芯片研究中，最先实现商品化的产品。目前，比较成熟的产品有检
测基因突变的芯片，检测细胞基因表达水平的表达基因芯片。
　　2、蛋白质芯片与基因芯片的基本原理相同，但它利用的不是碱基配对而是抗体与抗
原结合的特异性即免疫反应来检测。蛋白质芯片构建的简化模型为：选择一种固相载体
能够牢固地结合蛋白质分子（抗原或抗体），这样形成蛋白质的微阵列，即蛋白质芯片
。如果加入与之特异性反应的带有特殊标记的蛋白质分子（抗体或抗原），两者结合后
，通过对标记物的检测来实现抗原抗体的互检，即蛋白质的检测。此种方法构建的模型
所需蛋白质的量极少，反应相对较快，蛋白质芯片稳定性较好，灵敏度较高，在临床检
测方面大有发展。
　　3、芯片实验室为高度集成化的集样品制备、基因扩增、核酸标记及检测为一体的便
携式生物分析系统，它最终的目的是实现生化分析全过程全部集成在一片芯片上完成，
从而使现有的许多烦琐、费时、不连续、不精确和难以重复的生物分析过程自动化、连
续化和微缩化，属未来生物芯片的发展方向。
二、生物芯片的应用前景展望
　　生物芯片的成熟和应用一方面将为下个世纪的疾病诊断和治疗、新药开发、分子生
物学、航空航天、司法鉴定、食品卫生和环境监测等领域带来一场革命；另一方面生物
芯片的出现为人类提供了能够对个体生物信息进行高速、并行采集和分析的强有力的技
术手段，故必将成为未来生物信息学研究中的一个重要信息采集和处理平台。
　　生物信息学研究。随着人类基因组测序逐渐接近完成，一些学者提出了如下的问题
：即使我们已经获得了人的完整基因图谱，那我们对人的生命活动能说明到什么程度呢
？他们提出一系列问题，例如：基因表达的产物是否出现与何时出现；基因表达产物的
浓度是多少；是否存在翻译后的修饰过程，若存在是如何修饰的等等。概括这些问题，
其实质应该是：我们虽然知道了基因，知道了核酸序列，但我们不知道它们是如何发挥
功能的，或者说它们是如何按照特定的时间、空间进行基因表达的，表达量有多少。可
以看出，就人类基因组来说，得到序列仅仅是第一步，要回答上述问题，下一步的工作
是所谓后基因组时代的任务，即收集、整理、检索和分析序列中表达的蛋白质及其结构
与功能的信息，找出规律。生物信息学将在其中扮演至关重要的角色。生物信息学的研
究重点主要体现在基因组学和蛋白组学两方面，具体说，是从核酸和蛋白质序列出发，
分析序列中表达的结构与功能的生物信息。而生物芯片（Biochip)的应用将为上述研究
提供最基本和必要的信息及依据，成为基因组信息学研究的主要技术支撑，它和读取DN
A信息的仪器及解译所得数据的软件一起组成获取生物信息的系统或平台。比如研究基因
生物学功能的最好方式是监测基因在不同组织、不同发育阶段、不同健康状况下在机体
中活性的变化。这是一项非常麻烦的工作，但基因芯片技术可以允许研究人员同时测定
成千上万个基因的作用方式，几周内获得的信息用其它方法几年才能得到。
　　由于人类基因只是地球上几十万种生物基因资源中的一份子,在今后的几十年内,人
类将测出所有物种的“基因图谱”。因此,类似如人类基因组计划的基因研究和生物信息
产业,还仅仅是一个起步，其将来的发展前景是无法估量的。生物芯片作为生物信息学的
主要技术支撑和操作平台，其广阔的发展空间就不言而喻。
　　在实际应用方面，生物芯片技术可广泛应用于疾病诊断和治疗、药物筛选、农作物
的优育优选、司法鉴定、食品卫生监督、环境检测、国防、航天等许多领域。它将为人
类认识生命的起源、遗传、发育与进化、为人类疾病的诊断、治疗和防治开辟全新的途
径，为生物大分子的全新设计和药物开发中先导化合物的快速筛选和药物基因组学研究
提供技术支撑平台，这从我国99年3月国家科学技术部刚起草的《医药生物技术“十五”
及2015年规划》中便可见一斑：规划所列十五个关键技术项目中，就有八个项目（基因
组学技术、重大疾病相关基因的分离和功能研究、基因药物工程、基因治疗技术、生物
信息学技术、组合生物合成技术、新型诊断技术、蛋白质组学和生物芯片技术）要使用
生物芯片，其中，生物芯片技术被单列作为一个专门项目进行规划。总的看来，生物芯
片技术在医学、生命科学、药业、农业、环境科学等凡与生命活动有关的领域中均具有
重大的应用前景。
　　关于生物芯片的市场前景，有关机构目前有以下几种预计：①估计到2001年,全世界
生物芯片的市场可达170亿美元,用生物芯片进行药理遗传学和药理基因组学研究所涉及
的世界药物市场每年约1800亿美元。②根据有关方面统计，仅2000年后的第一个五年内
，全球仅基因芯片的销售就可达50亿美元。随着国内经济的发展，中国基因芯片的市场
需求也将持续扩大。③在今后的5年之内，应用生物芯片的市场销售将达到200亿美元左
右。④专家统计：全球目前生物芯片工业产值为10亿美元左右，预计今后5年之内，生物
芯片的市场销售可达到200亿美元以上。⑤据估计,到2005年，仅美国用于基因组研究的
芯片销售额将达50亿美元,2010年有可能上升为400亿美元。这还不包括用于疾病预防及
诊治及其它领域中的基因芯片，这部分预计比基因组研究用量还要大上百倍。因此，基
因芯片及相关产品产业将取代微电子芯片产业，成为下一个世纪最大的产业。
　　总的来看，专业机构和市场人士对生物芯片的市场前景几乎是一致看好的。
　　（一）基因芯片
　　基因芯片是生物芯片中最基础的，也是研究开发最早、最为成熟和目前应用最广泛
的产品。1998年底美国科学促进会将基因芯片技术列为1998年度自然科学领域十大进展
之一，足见其在科学史上的意义。现在，基因芯片这一时代的宠儿已被应用到生物科学
众多的领域之中。它以其可同时、快速、准确地分析数以千计基因组信息的本领而显示
出了巨大的威力。这些应用主要包括基因表达检测、寻找新基因、杂交测序、基因突变
和多态性分析以及基因文库作图以及等方面。1、基因表达检测。人类基因组编码大约1
0万个不同的基因，仅掌握基因序列信息资料，要理解其基因功能是远远不够的，因此，
具有监测大量mRNA（信使RNA，可简单理解为基因表达的中介物）的实验工具很重要。有
关对芯片技术检测基因表达及其敏感性、特异性进行的研究实验表明芯片技术易于监测
非常大量的mRNAs并能敏感地反映基因表达中的微小变化。利用基因芯片技术人们已比较
成功地对多种生物包括拟南芥、酵母及人的基因组表达情况进行了研究，并且用该技术
（共157,112个探针分子）一次性检测了酵母几种不同株间数千个基因表达谱的差异。2
、寻找新基因。有关实验表明在缺乏任何序列信息的条件下，基因芯片也可用于基因发
现，如HME基因和黑色素瘤生长刺激因子就是通过通过基因芯片技术发现的。3、DNA测序
。人类基因组计划的实施促进了更高效率的、能够自动化操作的测序方法的发展，芯片
技术中杂交测序技术及邻堆杂交技术即是一种新的高效快速测序方法。如使用美国Affy
metrix公司1998年生产出的带有13.5万个基因探针的芯片就可以使人类DNA解码速度提高
了25倍。4、核酸突变的检测及基因组多态性的分析。有关实验结果已经表明DNA芯片技
术可快速、准确地研究大量患者样品中特定基因所有可能的杂合变异。对人类基因组单
核苷酸多态性的鉴定、作图和分型，人线粒体16.6kb基因组多态性的研究等。随着遗传
病与癌症相关基因发现数量的增加，变异与多态性分析必将越来越重要。
　　（二）蛋白质芯片
　　蛋白质芯片以蛋白质代替DNA作为检测目的物，比基因芯片更进一步的接近生命活动
的物质层面，因而有着比基因芯片更加直接的应用前景。
　　7月中旬，在人类基因组测序方面大出风头的美国塞莱拉基因公司宣布，他们在完成
了人类基因组工作草图之后，已经开始了围绕人体蛋白质进行的研究，以全面破解主导
人体内所有化学反应的蛋白质，了解人体所有蛋白质之间的功能及其相互间的关系、以
及它们引发疾病的原理。这种研究被称为蛋白质组学，目前已有不少科学家在进行这方
面的工作，但以商业为目的的研究，这还是第一次。这也意味着随着人类基因组大规模
测序工作接近尾声，以功能基因组学和蛋白质组学为主要研究内容的后基因组时代来临
。蛋白质芯片作为检测蛋白质存在和运动变化的高效工具，必将发挥越来越大的作用。

　　尽管蛋白质芯片尚处于初试摸索阶段，但我们已看到了其无可限量的应用前景。以
下两个案例产品可以用来帮助理解蛋白质芯片的功效，一种是美国加利福尼亚的Cipher
gen生物系统公司生产的SELDI蛋白质芯片系统；另一种是最近公布的印度普度大学最近
研究开发成功的一种蛋白质芯片。
　Ciphergen公司的芯片能够从人体体液或组织中获取大量的微量蛋白质，以绘制捕获的
蛋白质图谱。其第一代系统已经使用了两年，功效显著。公司的高级科学家预言：“蛋
白质芯片的使用将加速新疾病的生物标志化合物的发现以及特殊标记检测的发展”。以
前，发展针对特定疾病标记蛋白质的检验要花几个月到几年的时间，并且是强劳动力的
。而蛋白质芯片可以准确而迅速地提供多标记蛋白质的'显性指纹'---一种比任何单个标
记更有效的疾病阶段指示剂。在以往的实验中，Ciphergen公司的科学家们利用蛋白质芯
片系统对来自健康个体和不同癌症阶段的患者的血清样本进行了研究。仅在三天内他们
找到了6种前列腺癌的潜在标记，而利用以往的标准技术，发现和确定同样数量的潜在标
记可能需要数月至数年的时间才能得到证明。不过，若要将蛋白质芯片提供的潜在的生
物标记用于临床，他们必须通过进行大量患者基因表达的比较证以发现足够为特殊疾病
提供可靠的'显性指纹'的标记。这种蛋白质芯片方法已经很好地应用于前列腺和卵巢癌
的研究中。美国食品和药物管理局和国家癌症研究所也已经使用Ciphergen的蛋白质芯片
系统来确定和部分验证前列腺癌和卵巢癌的一些标记。
　　印度普度大学的科学家们7月3日宣布，他们已经率先研制成功一种蛋白质生物芯片
，通过这种生物芯片，医生可以利用含有生物芯片的医疗设备迅速而准确地对一般疾病
进行诊断并对某些化学治疗方法进行评估；它还可以帮助士兵在战场上探测到来自敌方
的生化攻击；对农作物的病虫害进行探测并发出警告；同时它还能帮助科学家们对人们
常用来治病的植物进行分析，看它们是否确实含有具治疗效果的化学成份，从而在此基
础上研制并生产出新的药品。
　　蛋白质芯片系统在医疗领域的重要影响是在简单地，精确地进行早期诊断方面有重
大的进展。而这对许多疾病有临床的意义。就象能够进行早期诊断一样，它也能监控疾
病的进程和治疗的效力。以卵巢癌为例，卵巢癌的症状只有在癌症已经建立和可能已经
转移而难以挽救时才出现。利用蛋白质芯片系统进行的诊断能够在早期检测出来，可能
在症状发展前一年就诊断出，使医生能够进行外科手术，及时地开始化学治疗，获得成
功的可能，据估计单此一项，每年就可挽救几十万名妇女的生命。
　　（三）芯片实验室
　　芯片实验室是基因芯片技术和蛋白质芯片技术进一步完善和向整个生化分析系统领
域拓展的结果，是生物芯片技术的发展的最高阶段。由于芯片实验室是利用微加工技术
浓缩整个芯片实验室所需的设备，化验、检测以及显示等等都会在一块基因芯片上完成
，因此成本相对极为低廉，使用非常方便。
　　美国普杜大学已开发出一种芯片实验室技术，将化学实验室的专用仪器缩微在芯片
上，芯片上的仪器缩小到常规仪器的千分之一甚至百万分之一。这项成果使科学家能在
一块硅片上堆积几十个或几百个“实验室”，每个“实验室”都能进行复杂的化学分析
，从而可减少很多化学和医学分析的费用，并提高效率。它可以使研究人员借助一块芯
片进行化学分析，同时进行大量的实验。在同一时间内不是有一个化学实验室进行实验
或化学分析，而是能够有许多实验室同时进行实验。这种芯片实验室与同功能常规实验
室所不同的只是实验室的大小和制造方法。尽管芯片上的实验室很小，但却能用很少的
样液（几分之一滴）进行精确测量。用量减少到常规实验室的百万分之一，但测量精度
仍可达很高的水平。由于超微实验室没有运动或机加工部件，与常规实验室设备相比，
结构要简单得多，制造费用也非常低。例如，常规实验室中部分通用设备就需要花费15
,000美元，但杜普大学将该类实验室缩微后的一个芯片的制造费只有400美元，而且在一
个芯片上能排列数量巨大的个微型实验室。
　　芯片实验室技术在医药实验室方面将大有用武之地。在医药实验室中，科学家要分
析成千上万的天然化合物和合成化合物，以发现新药候选者。此外，在临床应用上也非
常有意义，如医生办公室，在那里，医务人员能利用超微实验室进行诊断工作。微型实
验室还可设计成类似妊娠试剂盒进行简单的诊断，相当实用。
三、生物芯片的研发和生产现状
　　（一）国际
　　美国政府和产业界在过去的10年共投入近20亿美元用于以基因芯片为主的生物芯片
研究开发与产业化，欧洲与日本的投入强度也越来越大。摩托罗拉、惠普、IBM以及日立
公司都在开发基因芯片技术，几乎所有的跨国制药公司都投入巨资利用基因芯片开展新
药的超高通量筛选和对药理遗传学、药理基因组学等进行研究。
　　美国继开展人类基因组计划以后，于1998年正式启动基因芯片计划，美国国立卫生
部、能源部、商业部、司法部、国防部、中央情报局等均参与了此项目。同时斯坦福大
学、麻省理工学院及部分国立实验室如ArgonneOakridge也参与了该项目的研究和开发
。英国剑桥大学、欧亚公司还有俄罗斯恩格尔哈特分子生物学研究所正在从事该领域的
研究。
　　至今年初，美国已有9家生物芯片公司产品开始投放市场，NASDAQ反应热烈。
　　
　　美国Affymetrix公司是世界上最有影响的基因芯片开发制造商，该公司聚集有多位
计算机、数学和分子生物学专家，其每年的研究经费在一千万美元以上，且已历时六七
年之久，拥有多项专例。公司的第一种产品用于研究艾滋病毒的抗药性，第二种产品将
检查在多种癌症中发生突变的一种基因,1998年生产出带有13.5万个基因探针的芯片，使
人类DNA解码速度提高了25倍。目前，该公司正在努力提高其芯片探针阵列的“密集度”
，它的原型芯片能容纳6.5万个探针，最近又推出了有40万个探针的芯片。公司总裁希望
能生产出有100万个探针的DNA芯片。该公司的基因组研究主任正在设计能够同时监测5万
个人体基因的芯片。
　　目前，国际上已经有许多从事生物芯片研究的公司，每家公司的芯片技术都各具特
色，应用目的也不尽相同，如加利福尼亚州森尼维尔的Hyseq公司,声称拥有最快的基因
分析器,它们由机器人制造,机器人把DNA探针滴到过滤纸上,其DNA阵具有优势,破译DNA的
速度最快。帕洛阿尔托的Syntenl公司声称它的芯片衡量细胞中基因活动最有效，公司正
在利用基因芯片研究前列腺癌等疾病。圣迭戈的Nanogen公司计划进入诊断艾滋病毒和其
它传染病的市场。Incyte制药公司与Affymetrix公司合作生产针对各种疾病的基因分析
芯片供药品研究使用。
　　但是，基因芯片要成为实验室研究或临床可以普遍采用的技术仍有一些关键问题亟
待解决如(1)基因芯片的特异性的提高；(2)样品制备和标记操作的简化；(3)增加信号检
测的灵敏度；(4)高度集成化样品制备、基因扩增、核酸标记及检测仪器的研制和开发。

　　对生物芯片研究人员来说，最终的研究目标是对分析的全过程实现全集成，即缩微
芯片实验室。在此方面，目前美国的Nanogen公司、Affymetrix公司、宾西法尼亚大学医
学院和密歇根大学的科学家通过利用在芯片上制作出的加热器、阀门、泵、微量分析器
、电化学检测器或光电子学检测器等，将样品制备、化学反应和检测三部分作了部分集
成。1998年6月，Nanogen公司的科学家首次报道了用芯片实验室所实现的从样品制备到
反应结果显示的全部分析过程。这个实验室的成功是生物芯片研究领域的一大突破，它
向人们展示了用生物芯片制作缩微实验室的可能。
　　　（二）国内
　　1997年第80次香山科学会议首次研究论证我国是否应进入世界生物芯片研发的角逐
。而我国科学家正式涉及基因芯片领域是从1998年开始的。国内现有20家大学和研究所
开始生物芯片的研发工作，主要单位是军事医学科学院、上海联合基因科技集团、清华
大学生物芯片中心等7家单位。国家级研究经费从1998年至今共投入约700万元人民币。
清华大学从1999年开始3年内用于生物芯片研制的支持经费为2750万人民币。全国范围内
用于生物芯片研发的民间风险资本投入约为1．6亿元人民币。
　　中国工程院2000年1月6日在京举办首次工程科技论坛，专题就是"生物芯片技术"，
科学家提出：以生物芯片技术为核心的各相关产业正在全球崛起，世界工业发达国家已
开始有计划、大投入、争先恐后地对该领域知识产权进行保护。我国应迅速制定适合中
国国情的对策，以避免出现像计算机产业那样因没有自己的芯片专利和技术而受制于人
的被动局面。最近国务院已决定成立国家生物芯片工程中心，对生物芯片的系统研发作
倾斜性支持。近期，各研究单位纷纷传来好消息：中国基因芯片研究取得了突破性进展
，基因表达谱芯片，转基因农产品检测芯片，新孕儿基因缺陷监测芯片，乙病毒、丙肝
病毒和艾滋病病毒基因检测芯片等都已到了临床应用和商业开发阶段。
　　我国生物芯片主要研究生产单位情况介绍：
　　1、上海细胞所与陕西超群公司
　　上海细胞生物学研究所于99年8月在上海开发成功生物芯片的初级形"cDNA阵列"。科
学家建立了含有8000多个人类基因的芯片，并且在肝癌研究中获得了令人满意的结果。
该所研制的SP-GC200型基因芯片转让给了陕西超群科技股份有限公司并于日前获得国家
医疗器械生产制造认可和国家药监局医疗器械注册证，这是我国在基因芯片领域获准的
第一个生产批号。超群SP-GC200型基因芯片可用于乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的检测
。据悉，公司基因芯片将于2000年８月进投入大规模生产。国家计划生育委员会近日与
超群公司签订一项协议，从今年下半年起，国家计生委出生缺陷干预工程将应用超群公
司的基因芯片检测技术，对部分新生儿和育龄人群进行疾病检测，预计在两年内这一技
术就可在全国普及。超群公司的负责人称，利用基因芯片对结婚的男女双方和怀孕3个月
以上的胎儿进行检测，能非常准确而有效地诊断出各种传染疾病和遗传疾病，从而有效
地预防新生儿的出生缺陷，保护母婴健康。据了解，我国每年有4000万育龄人群、2000
万新生儿。基因芯片检测技术应用到他们身上，将会更有效地降低我国出生缺陷的发生
率。有关专家称，这将使我国在实现优生优育和提高人口素质方面有更为先进的技术保
障。
　　2、第四军医大与陕西高科集团
　　第四军医大学全军基因诊断技术研究所是全国唯一从事基因诊断、基因分析技术研
究及应用的专门机构。该所经过近5年的艰苦攻关，研制开发出2大类8个品种20多个规格
的生物芯片和芯片阅读仪，应用于胃病、肝炎、性病等常见病和多发病的临床检测、诊
断与人群普查，取得了令人满意的效果。标志着我国生物芯片，特别是医用医学生物芯
片研究水平和工程技术水平达到了国际先进水平。6月26日，该成果以5600万元转让给陕
西高科集团。
　　该所于1999年4月研制成功了我国第一块医用蛋白质芯片(肽芯片)。在这块指甲盖大
小的肽芯片上，放置了与胃炎、胃溃疡和胃癌等胃病相关的抗原分子，并根据不同的抗
原分子设计了相应的点阵，通过芯片阅读仪即可检测到有关胃病基因的变异与功能状态
，其效率是传统医学检测诊断的成百上千倍，受检者几乎没有任何痛苦。在此基础上，
他们针对胃炎、胃溃疡和胃癌等胃病，研制出4种肽芯片和5种基因芯片；针对性传播疾
病，研制出3种肽芯片和3种基因芯片；他们还研制出肝炎系列病毒以及针对卫生防疫的
肝炎肽芯片，研制出针对卫生、环境检疫的大肠杆菌肽芯片等共2大类、8个品种、20余
种规格的中、低密度医用医学生物芯片，以及适应国情的反射、荧光、激光芯片阅读仪
。经国内外查询和500余例临床验证，这些基因芯片特异性强、敏感度高、信息量大、操
作方便快捷，具有广阔的应用前景。为加快生物芯片技术研发及产业化，陕西省和西安
市拟投巨资兴建中西部最大的生物芯片生产和科研基地。
　　
3、联合基因科技公司与第一军医大
　　复旦生命科学院毛裕民、谢毅两位教授几年前就开始涉足基因芯片的研究，并发起
成立了联合基因科技集团。从１９９８年起，集团组成了由一位留学博士后领头的攻关
小组，重点研制开发有自主知识产权的基因芯片，到1999年９月，这项技术通过了专家
鉴定，申请了７项专利。今年年初又由第一军医大学马文丽教授首次利用创新的基因扩
增技术，攻克了快速经济地收集数以万计的基因探针难题，研究成功了我国的第一片应
用型基因片，在基因研究方面取得了突破性进展，随后第一军医大基因课题组加盟联合
基因科技（集团）有限公司，并在广州成功地实现规模化生产。目前这个公司共开发出
３大类１０个系列的产品，部分已投入市场。其中由他们生产的表达谱芯片已经能够代
表当今世界最先进水平，即在一组５片的芯片上点有１７.５万个克隆，探针密度达到每
平方厘米近６０００点，这些克隆代表４万多种人类基因。
　　专家认为，在基因表达谱诞生前，要研究４万种基因在一种人体组织中的表达情况
，至少要做４万次实验，而现在只需做一次实验就可以获得比过去更准确的结果，类似
的芯片在国际市场上价格超过１５美元，而规模化生产的国产芯片具体价格仅及其八分
之一。
　　联合基因科技（集团）有限公司日前在广州宣布，该企业国内首创、国际领先的DN
A芯片自去年9月通过上海市科委的鉴定后，现已进入大批量生产，按计划到年底生产基
因芯片200万片，明年将生产1000万片以上。DNA生物芯片是国际上新兴的高科技研究和
开发领域，是一种大规模集成的基因和蛋白质的检测技术。据了解，目前该公司生产的
芯片有科研用芯片、医学诊断用芯片、商品检验检疫用芯片三大类。特别是该公司开发
的多种肝炎同时诊断芯片、新药筛选芯片、遗传病产前诊断芯片、肝癌基因分析芯片等
，将给疾病的诊断与治疗带来突飞猛进的变革。目前，该公司已在北京、广州、南京和
美国、加拿大等地设点，销售科研用芯片。该芯片技术含量高，价格低，因此市场需求
很大。另外，该公司还利用这项技术成功地分析了4000多种该集团独有的人类全长新基
因，并有1900余条基因获得了国家知识产权局的药物专利。这使得该企业跻身世界上少
数几个申请基因专利逾千项的大企业之列。
　　4、清华大学生物芯片研发中心
　　中心带头人程京曾在美国Nanogen公司领导的研究小组中利用生物芯片在世界上构筑
了首例微缩芯片实验室，被Science选为98年世界十大科技突破之一。目前研究方向为胎
儿脑发育基因表达系统的生物芯片和关于水稻器官发育的基因芯片。
　　5、其他科研机构
四、我国生物芯片产业化的前景
　　（一）市场
　　正如前文所分析的那样，生物芯片的巨大的潜在市场已是不容置疑的。但若要成功
地实现产业化，现实市场就显得更加的重要。现实市场主要有两方面，一是在其它工具
无法替代的应用领域，二是生物芯片比其他方法有着更好的价格功效比的应用领域。
　　严格说来，在有生命活动的地方，在需要对生命活动进行分析的地方，都是生物芯
片的潜在市场。尤其在需要对多种生命物质的存在和活动进行规模性分析的时候，生物
芯片的优势就会非常明显。生物芯片的市场范围是巨大的，其应用领域的不断扩展需要
各行各业工作者一个理解接受的时间过程以及芯片公司市场营销人员的努力。在此，本
文仅就大家谈论较多的几个较大领域进行分析。
　　1、药物筛选和新药开发。
　　由于所有药物（或兽药）都是直接或间接地通过修饰、改变人类（或相关动物）基
因的表达及表达产物的功能而生效，而芯片技术具有高通量、大规模、平行性地分析基
因表达或蛋白质状况（蛋白质芯片）的能力，在药物筛选方面具有巨大的优势。用芯片
作大规模的筛选研究可以省略大量的动物试验甚至临床，缩短药物筛选所用时间，提高
效率，降低风险。
　　例如：美国一家医药公司曾经筛选到一种新的化合物，在动物实验中表现出良好的
降血脂功能。但是，这种化合物有没有可能被开发成一种降血脂药物？对于这样的新药
研究，往往需要投入至少数百万的资金才有可能得出明确的结论，而在投入巨资研究到
最后阶段，发现问题而被否决的药物是屡见不鲜的。为了花最少的代价判断这种新药研
究的前途，这家公司与研制基因芯片的公司合作，用一种可以同时检测与血脂合成调节
相关的、现已知道的全部基因的表达情况的基因芯片，对新的化合物进行了分析。结果
发现这种化合物对血脂基因表达的方式与过去被否决的一种药物的方式是一样的，而与
市面上销售的占主导地位的降血脂药物的作用有很大的不同。鉴于这个原因，公司决定
停止对这个化合物的进一步研究开发，从而避免了有可能超过亿元的损失。
　　另外，随着人类基因图谱的绘就，基因工程药物将进入一个大发展时期，在基因工
程药物的研制和生产中，生物芯片也有着较大的市场。以基因工程胰岛素为例，当我们
把人的胰岛素基因转移到大肠杆菌细胞后，我们就需要用某种方法对工程工程菌的基因
型进行分析，以便确证胰岛素基因是否转移成功。过去人们采取的方法叫做“限制性片
段长度多态性”，简称RELP，这种方法非常地烦琐复杂，在成本和效率方面都不如基因
芯片，今后被芯片技术取代是必然的趋势。
　　随着WTO的临近，国内医药产业自主开发具有知识产权的新药将成为大型医药公司的
必然选择。通过使用基因芯片筛选药物具有的巨大优势决定它将成为本世纪药物研究的
趋势。单此一项，基因芯片面对的就是数以十亿计的国际市场和处于迅速增长的国内市
场。目前，购买一套芯片的读取分析设备仅需要几十万元，购买上海联合基因公司的一
全套17.5个克隆，代表4万个基因的芯片也不过6.5万元，由于在人体的单一组织中，大
致只有十分之一的基因会表达，因此在单一组织针对性实验中，购买有针对性的分类芯
片就够了，这类芯片目前国内售价不过数千元左右。且不说随着规模的扩大和技术的提
高将带来芯片成本和价格的下降，以目前的芯片价格来看，用于药物筛选和新药的开发
生产已经具备了经济上的可行性。
　　2、中药基因组学研究和我国的中药现代化。
　　中药基因组学的含义是通过现代科学技术手段结合传统中药理论和现代科学理论，
将中药的药性、功能及主治与其对特定疾病相关基因表达调控的影响关联起来，在分子
水平上用现代基因组学，特别是功能或疾病基因组学的理论来诠释传统中药理论及作用
机理。能够做到这一点，将极大的推动我国几千年悠久深厚的中药文化资源得到进一步
的发展和弘扬。近几年来，中药资源的开发工作日益热烙，中药现代化的呼声很高，国
际国内各路资金涌向中药开发领域。中药现代化是我国“十五”目标，政府也给出了诸
多优惠政策与以扶持，科技部2000年共拨出5000万元资助中药现代化项目，远高于1999
年的900万元。
　　
　　基因芯片具备的快速大量基因表达检测能力使其成为为中药机理等研究工作的最有
优势的研究工具，从功能和效率方面都难以由其它工具所代替。从目前芯片的市场售价
来看，芯片工具也已经具备了经济上的可行性，这使其市场具有较大的现实意义。
　　3、疾病诊断
　　基因芯片作为一种先进的、大规模、高通量检测技术，应用于疾病的诊断，其优点
有以下几个方面：一是高度的灵敏性和准确性；二是快速简便；三是可同时检测多种疾
病。如应用于产前遗传性疾病检查，抽取少许羊水就可以检测出胎儿是否患有遗传性疾
病，同时鉴别的疾病可以达到数十种甚至数百种，这是其他方法所无法替代的，非常有
助于“优生优育”这一国策的实施。又如对病原微生物感染诊断，目前的实验室诊断技
术所需的时间比较长，检查也不全面，医生往往只能根据临床经验做出诊断，降低了诊
断的准确率，如果在检查中应用基因芯片技术，医生在短时间内就能知道病人是哪种病
原微生物感染；而且能测定病原体是否产生耐药性、对哪种抗生素产生耐药性、对哪种
抗生素敏感等等，这样医生就能有的放矢地制定科学的治疗方案；再如对具有高血压、
糖尿病等疾病家族史的高危人群普查、接触毒化物质人群恶性肿瘤普查等等，如采用了
基因芯片技术，立即就能得到可靠的结果，其他对心血管疾病、神经系统疾病、内分泌
系统疾病、免疫性疾病、代谢性疾病等，如采用了基因芯片技术，其早期诊断率将大大
提高，而误诊率会大大降低，同时有利于医生综合地了解各个系统的疾病状况。
　　人类所有疾病都直接、间接与基因有关，根据基因概念，人类疾病可分为三大类。
第一类为单基因病。这类疾病已发现６０００余种，其主要病因是某一特定基因的结构
发生改变，属于单基因病的如多指症、白化病、早老症等。第二类为多基因病。这类疾
病的发生涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变，如高血压、冠心病、糖尿病、哮
喘病、骨质疏松症、神经性疾病、原发性癫痫、肿瘤等。第三类为获得性基因病。这类
疾病由病原微生物通过感染将其基因入侵到宿主基因引起。随着越来越多的遗传病和其
他疾病的相关致病基因的发现，通过生物芯片进行疾病的诊断、预防和设计针对性的治
疗方案的优势将越来越明显。尽管芯片诊断方法与传统诊断方法相比，在现阶段并不是
都具有成本等方面的优势。但随着基因研究的深入，越来越多的疾病更加适宜采取基因
诊断，基因诊断的实用性不断提高，目前适用范围已从遗传病逐步扩展到感染性疾病、
肿瘤、心血管疾病、退行性疾病、寄生虫病等。
　　在我国，生物芯片技术出现以前，基因诊断就已经有了较大的发展，被列为国家“
863”高科技项目，在“七五”期间已取得了相当大的成绩。目前，在上海、北京、广东
、广西、黑龙江、四川、湖南、江苏、山东、辽宁等地都已开展了遗传病基因诊断工作
，为我国计划生育和遗传保健工作起了积极的作用。由于我国是一个幅员辽阔、人口众
多而经济发展和文化素养又很不平衡的大国，据近期一次出生人口缺陷调查资料表明，
各种先天性缺陷和遗传病占总人口的13%，因而基因诊断在我国是大有作为的。基因芯片
的出现只是将目前的PCR基因诊断技术更加进一步的改进和完善，使应用范围增大，而基
因诊断的市场是现实和处于快速发展中的，因而可以预料该部分市场可望成为基因芯片
首先开拓的领域。
　　4、环境保护及其他
　　在环境保护上，基因芯片也广泛的用途，一方面可以快速检测污染微生物或有机化
合物对环境、人体、动植物的污染和危害，同时也能够通过大规模的筛选寻找保护基因
，制备防治危害的基因工程药品、或能够治理污染源的基因产品。基因芯片还可用于司
法，现阶段可以通过DNA指纹对比来鉴定罪犯，未来可以建立全国甚至全世界的DNA指纹
库，到那时以直接在犯罪现场对可能是疑犯留下来的头发、唾液、血液、精液等进行分
析，并立刻与DNA罪犯指纹库系统存储的DNA“指纹”进行比较，以尽快、准确的破案。
另外芯片技术可以用来筛选农作物的基因突变，并寻找高产量、抗病虫、抗干旱、抗冷
冻的相关基因，也可以用于基因扫描及基因文库作图、商品检验检疫等领域。目前该类
市场尚待开发。
　　5、研究工作
　　生物芯片在研究领域的应用前文已有大量叙述，其市场容量的大小一方面取决于国
家的科研经费投入，另一方面取决于有实力的公司对生物产业前景的看法。
　　（二）生产
　　1、制造技术
　　基因芯片从实验室走向工业化却是直接得益于探针固相原位合成技术和照相平板印
刷技术的有机结合以及激光共聚焦显微技术的引入。它使得合成、固定高密度的数以万
计的探针分子切实可行，而且借助激光共聚焦显微扫描技术使得可以对杂交信号进行实
时、灵敏、准确的检测和分析。生物芯片是一个学科高度交叉的领域,必须依靠多学科的
科学家和工程技术人员通力合作。芯片技术原理并不复杂，就其制作涉及的每项技术而
言，我国已具有实际能力。芯片如何实现各种相关技术的整合集成，是我国发展生物芯
片的难点。
　　但是，若要实现芯片分析过程的全集成即制作芯片实验室，对我国精密机械、微加
工等相关工业技术则是一个较大的挑战。
　　2、基因、蛋白质等前沿研究
　　对生物芯片工业来讲，除去制作技术外，关键就是芯片上放置的基因和蛋白质等物
质了。如果制作用于检测某人核苷酸多态性以诊断某种遗传病，或者用于基因测序，那
么芯片探针上一般放置的是有8个碱基的寡聚核苷酸片段，基因芯片和蛋白质芯片则相应
放置的是基因标志性片段EST（可表达的基因标志性cDNA序列片段，可以通过对mRNA的双
端尾侧的几百个碱基进行测序得到）、全长基因或蛋白质。因此制作生物芯片首先要解
决的是DNA探针、基因以及蛋白质的尽可能全面和快速的收集问题。
　　对于这个问题，我国第一军医大分子生物学研究所所长马文丽教授利用自行发明的
一种分离基因的新技术已成功地解决了国内开发DNA芯片研究首先面临的大量收集基因探
针的难题，并设计出符合我国国情的DNA芯片研制的技术路线，上海联合基因公司也已经
建立了国内第一家自己的基因库,公司利用拥有专利的全长基因高效克隆技术，大大提高
了工作效率，至1999年9月，在一年时间内获得了27000组UniGene,包括8000条人类全长
基因，其中4000条人类全长新基因，而最近数据显示，该库的UniGene已经增加到了400
00组，全长基因到了9000多条，新基因到了5000多条。基因库的发展为基因芯片的发展
打下了坚实的基础。最令人欢欣鼓舞的是从美国归来的陈晓宁教授将世界三大基因库正
式放在了中国，并将其中最大的一个——人类基因克隆库赠送给国家，这三大基因库分
别是：人类基因克隆库；人类基因探针库；小鼠基因克隆及探针库。三库落户中国十分
有利于我国生物技术公司方便快速地利用，无疑将大大地促进我国生物芯片产业的发展
。
　　目前基因芯片上面使用最多的是基因标志性片段EST，可以从公共数据库中查找获得
。DBEST是目前最大的一个公共数据库，至1996年夏天，它就已收集到了40万种EST。目
前，国际数据库中所储存的EST数量正以每日1000多个的速度增加着。据估计，两三年后
，就可以由此生产出包含全部人类或小白鼠基因（可表达基因）的基因芯片。关于EST，
虽然美国政府授出了数量巨大的EST专利，但由于EST是生命体内客观存在的物质，其功
能具有不确定性，因此各国政府都不支持EST的专利申请。在我国的专利保护范围内也找
不到EST，应该说，我国企业在国内市场使用公共数据库中的EST序列基本不存在专利问
题。
　　由于公开渠道资源相对有限，基因和蛋白质的更全面的获得要依赖于前沿生物领域
的研究进展，而且芯片上功能基因和致病基因的使用还将牵扯到专
--
欲讯秋情众莫知, 喃喃负手叩东篱。
孤标傲世偕谁隐，一样花开为底迟？
圃露庭霜何寂寞，鸿归蛩病可相思？
休言举世无谈者，解语何妨片语时。

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