Biology 版 (精华区)

发信人: Ingrid (笑语), 信区: Biology
标  题: 肿瘤的基因治疗(2)
发信站: 哈工大紫丁香 (Tue Jun 22 15:33:45 1999), 转信

二、“自杀”基因疗法
    自杀基因所编码的蛋白产物能够使无毒性
的化疗药物前体在细胞内转换为强毒性药物而
导致肿瘤细胞“自杀”。这类基因包括单纯疱
疹病毒胸苷激酶（HSV－tk）基因、胞嘧啶脱氨酶
（CD）基因和脱氧胞苷激酶（dCK）基因等。
HSV－tk基因杀伤肿瘤细胞主要是通过催化一些
与核苷类似的药物如Ganciclovir(GCV)磷酸化，
这些药物不能在细胞TK基因作用下磷酸化，
因而其本身对细胞的毒性很低。在导入HSV－tk
基因并能有效表达的肿瘤细胞中，这种药物可
被磷酸化而抑制细胞DNA的合成。除此之外，
HSV－tk在杀伤肿瘤细胞的同时还具有“旁观者效应”
（Bystander effect），即将表达HSV－tk基因的
肿瘤细胞和未表达HSV－tk的肿瘤细胞一起培养，
在加入GCV后，不仅HSV－tk＋细胞被杀死，
HSV－tk－细胞同样被杀死。目前，HSV－tk这种疗法
的旁观者效应是最新研究的焦点。Namba H等[9]在
小鼠中先植入野生型肿瘤细胞，然后再注射已经导入
tk的肿瘤细胞，当GCV给药后，小鼠的生存期与对照
组相比明显延长，肿瘤生长缓慢，他们证实了野生型
细胞和TK细胞分开植入，旁观者效应仍然存在。对于
旁观者效应机理方面的研究，Imaizumi K[10]等认为
间隙连接（gap-junctional）起到了重要作用。尽管
在肝癌、头颈部肿瘤、甲状腺肿瘤、恶性间皮瘤等肿瘤
中HSV－tk均有一定疗效，但这种疗法对非增殖细胞构
成的肿瘤如脑肿瘤的疗效显著[11]。但尚有一些研究
结果不支持这一结论。Di Meco F[12]在对小鼠胶质瘤
的HSV－tk基因治疗中发现导入这一基因的小鼠的实验
结果与对照组无显著差异，这可能是由于HSV－tk转染
率低及到达治疗细胞的GCV量少。他们发现同时导入HSV－tk
和IL－4能明显抑制肿瘤生长。不仅如此，Kwong YL[13]在
对转移性肺癌的治疗中发现单独导入IL－2无疗效，而IL－2
与HSV－tk相结合则大大延长了动物的存活期。一些研究者
[14]根据某些肿瘤具有特定抗原如癌胚抗原（CEA）的特点
，利用抗CEA抗体和单链可变片段（scFv）把HSV－tk导入
到表达CEA的肿瘤细胞，这为定向基因治疗奠定了一定的基础。
    CD基因存在于细菌中，它催化无细胞毒性的5－氟胞嘧啶
（5－FC）转化为有毒性的5－氟尿嘧啶（5－FU），后者磷酸化
后可阻断胸腺嘧啶合成酶mRNA转录。Evoy D[15]的研究证明
转染CD基因和5－FC处理对胰腺癌的治疗效果明显。不仅如此，
CD基因治疗可以增加恶性细胞对射线的敏感性[16]。有人[17]
发现CD基因与IFN－γ基因同时导入明显抑制肿瘤的转移并提出
宿主T细胞在这种协同作用中起到重要作用，因为对裸鼠实行
同样的CD－γ基因治疗无效。最近，Aghi M[18]将HSV－tk和
CD基因这两种自杀基因转入肿瘤细胞并发现这二者之间有协同
作用，可促使肿瘤细胞死亡，其机制可能为在5－FU处理后，
TK对GVC的磷酸化作用加强所至。

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☆ 来源:．哈工大紫丁香 bbs.hit.edu.cn．[FROM: www-post@bbs.hit.edu]