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标  题: 有机小分子在不对称催化中的应用进展[zz]
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有机小分子在不对称催化中的应用进展[zz]
发信站: 南京大学小百合站 (Sat Feb 25 22:00:02 2006)

【 以下文字转载自 zhyyang 的blog 】
【 原文由 zhyyang 所发表 】

    钟 琳
“这样的反应对有机化学家而言是一个极大的挑战：此类催化剂出现了并且表现出很高的


艺术性，而这一切都来得那么得突然；催化剂是如此地简单，甚至是人们从超市就能买到


的可服用氨基酸，但就是这样的小分子，它以与几百万年来生命进化中酶催化相似的反应


机制十分精巧地催化许多有机反应。”－Benjamin List
有机小分子催化不对称有机合成可简称为不对称有机催化(Asymmetric organo-
catalysis)。与不对称金属有机催化(这一领域的科学家获2001年的Noble化学奖)和不对称


酶催化相比，不对称有机催化只是最近才得到化学家的足够重视。但它已经为不对称催化


这一异常活跃的研究领域引入了新的概念，更重要的是它可以满足大多数不对称有机反应


所需要的活性和选择性，它已日益成为合成及构建复杂手性有机分子骨架的强有力的手段


。因而，人们认为不对称有机催化是连接金属有机催化和酶催化以及合成化学和生物有机


化学的桥梁。
尽管不对称有机催化近几年才引起人们的重视，它的历史却可以追溯到上世纪。1912年，


Bredig首次使用有机分子来催化不对称有机反应。当时，他以生物碱催化不对称氰氢化反


应得到了中等的对映选择性。从此，人们对不对称有机催化的研究拉开了序幕。但这一过


程略显缓慢，事隔近50年后Pracejus也研究了同样反应，他仅是将此反应的对映选择性提


高了一些。直到上世纪70年代，不对称有机催化研究才迎来它的第一里程碑。这一工作是


由Hajos小组和Roche小组完成的，这次，他们使用的有机分子是脯氨酸，他们首次用脯氨


酸催化不对称分子内aldol反应并得到了很高的对映选择性。但遗憾的是当时他们的工作未


得到应有的重视。真正向人们展示不对称有机催化无限魅力和前景并引起人们注意的是Li


st(2000年)的研究工作。在他的研究中，以脯氨酸催化不对称直接aldol反应可以得到惊人


的96% 以上的对映选择性。而在这以前，一般认为这样高的对映选择性只有在不对称金属


有机催化或酶催化体系才能得到的。接着，List及其他一些研究小组的工
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作进一步激发和加深人们对不对称有机催化这一古老而新兴研究领域的兴趣和认识。至此


，不对称有机催化渐渐得到有机化学科学家和包括制药在内的工业界的认同：仅仅使用有


机分子而不需要金属就能获得所需的反应活性和对映选择性，这正是他们所需要的。同时


，这种认同也是建立在对不对称有机催化与传统的不对称金属有机催化及酶催化三者之间


的优劣比较之上的。如表1所示，不对称有机催化有其鲜明的优点和缺点，例如它的优点是


其所需的催化剂较易得到，所需的操作体系也比较简单(大多数反应在常温、常压和空气气


氛进行)，但它的反应底物的普适性和反应活性及选择性需要进一步提高。随着人们对不对


称有机催化及其反应机理的认识的深入，其缺点是可以被克服的。一般认为，不对称
表⒈ 不对称有机催化与不对称金属有机催化及不对称酶催化的比较
不对称催化类型
优 点
缺 点
不对称金属有机催化
广泛的反应底物
配体灵活可控
催化剂价格昂贵
不易操作、大多有毒
不对称酶催化
高选择性
高活性
反应底物适应范围较窄
不对称有机催化
催化剂来源广泛
易制，价格便宜
易操作
反应底物适应范围较窄
大多反应选择性、活性中等
催化剂用量较大
有机催化通过以下反应机理进行的：
⒈ 共价作用(亲电作用、亲核作用)；
⒉ 非共价作用；
⒊ 相转移形式(生物碱类、C2对称相转移)；
⒋ 手性孔穴(环糊精和杯芳烃、分子印模)。
目前，人们已经发现和研究了相当多的不对称有机催化反应，表2是按有机分子分类的不对


称有机催化反应的一些例子。迄今为止，不对称有机催化中使用最多的有机分子是脯氨酸


及其类似物，这与它们结构特点有关。以脯氨酸为例，脯氨酸具有很高的pKa值，
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是很强的亲核试剂，它既可以作为亲核试剂也可以作为Michael受体与羰基化合物反应形成


胺离子或烯胺。另外，脯氨酸的羧酸基团可被视为B酸中心。因而，脯氨酸具有双功能催化


反应中心。更为重要的是脯氨酸可以在其参与的催化反应的过渡态中与反应底物形成氢键


，这种氢键可以很大程度地使反应以极高的对映选择性进行，从而得到近乎光学纯的产物


。从表2可知，有机小分子几乎能催化所有金属有机或酶所能催化的有机反应，甚至还可以


催化有些这两者所不能催化的反应，而且有机小分子在不对称催化的应用正在不断被发现


和扩展，在可以预见的将来这种趋势是相当明显的。不对称有机催化已经成为不对
称催化研究领域中的生力军。
表⒉ 有机小分子在不对称催化中的应用
有机小分子
反应类型
研究小组
Aldol反应
List(2000)、MacMillan
(2002，2004)Barbas III
(2001，2002)，Jorgensen(2002)
MacMillan(2003)
α-Aminooxylation
Zhong(2003)、Yamamoto(2004)、Cordova(2004)
Mannich反应
List(2002)、Jorgensen(2004)
Merino(2004)
脯氨酸及其类似物
α-Amination
[4+2]加成
Michael加成
环氧化
Jorgensen(2003)   Jorgensen(2003)  Sandrinelli(2003)  MacMillan(2002)
烯丙基取代反应
氢转移反应
List(2004)
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有机小分子
反应类型
研究小组
金鸡纳－生物碱
质子化反应
三氟甲烷化反应
烯丙基取代反应
Rogers(2003)
Caron(2003)
Armstrong(2003)
肽及其类似化合物
Aldol反应
Baylis-Hillman反应
动力学拆分
1,4-Addition
Strecker反应
List(2003)
Miller(2003)
Miller(2001)
Miller(2000)
Jacobsen(2003)
多原子中心Lewis碱
烯丙基取代反应
Denmark(2001)、Kocovsky
(2002)、Kobayashi(2003)
叶立德，内鎓盐
环氧化反应
氮杂丙烷反应
环丙烷反应
Zanardi(2001)
Aggarwal(2002)
Gaunt(2003)
卡宾
Benzoin 缩
Stetter 反应
Takata(2004)
Rovis(2004)
手性Bronsted酸
aza-Henry 反应
Michael加成
Okino(2003)
Isikawa(2001)
N-螺联芳衍生物
烯丙基取代反应
Michael加成
酯化反应
Ooi(2003)
Arai(2002)
Kita(2002)
手性氧化物
环氧化反应
Shi(2002)
不对称有机催化经过近一百年特别是近几年的发展，它已经引起科学界和工业界的极大兴


趣。2004年Angewandte Chemie、Accounts of Chemical Research和Chemical & Enginee


ring News等权威期刊对这一研究领域同时进行了综述，这样集中对某一研究领域
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进行综述在以前是不多见的。以此同时，医药工业也对不对称有机催化给以了很大的关注


。DSM公司已经在研究和开发Shi于1996发现的果糖或葡萄糖催化的不对称环氧化反应。据


DSM公司的科学家透露，他们正将此反应中试并且对其工业化前景充满信心。目前，DSM公


司已在考虑其他的催化体系和目标分子。即便如此，相对传统的不对称金属有机催化和酶


催化而言，不对称有机催化还不够成熟，也许人们对它的认识刚刚开始，人们已经在思考


探索：
⒈ 提高反应底物的普适性；
⒉ 做到100%的选择性，100%的活性；
⒊ 让其更多地进入金属有机催化的领域(最有挑战的是氢化反应)；
⒋ 催化剂用量较大使得如何多相化及发展相关理论变得十分重要；
⒌ 设计更大更复杂的有机分子，发现新反应和理论。
尽管这些目标在短期内很难实现，但相关领域和自动、高通量筛选技术以及计算机化学的


发展为这提供了坚实的基础，人们有理由相信这枝不对称催化研究领域中的奇葩将绽放异


常绚丽的光芒，并将在极大程度上造福整个人类。

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