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标  题: 乙酰化调控信号途径
发信站: BBS 哈工大紫丁香站 (Thu Apr 28 21:24:46 2005)

乙酰化调控信号途径

2005-04-24 by Heculase

按照蒲慕明的说法,做研究,尤其是做生物研究,大致两种方法,所谓的向前看,向后看.向
前看的人,大抵是熟读本领域的文献,充分了解本领域的现状及未解决问题,根据自己的知

识和领域内的提示提出对未决问题的假说,之后设计实验去验证.这种方法从根本上来说
比较straight forward.与此相反,向后看的人,也需要充分阅读本领域的文献.不同的是
,这种人专门精读那么一两篇,然后试图找出在这些文章里面的逻辑漏洞和其他问题,进而

设计实验去试探这个问题.这种做法的创造性并不如前者,问题在于它比较容易发文章,万

一撞到运,还能逆转研究领域的方向,hijack到领头位置.

当然,两种方法的共同问题在于,你能发现的问题,有99%+的概率别人早就发现,有75%+的
概率正在被领域内的大实验室验证,有50%+的概率已经在某个你还没读到的文章里发表,
有25%+的概率已经投稿.从这个角度出发,向后看对于新手更为有利,向前看则主要还是领

域内大人物的特权.这个道理,玩RPG的同学们再清楚不过.还没有多少文章的时候,随便发

一篇文章对你的等级和经验值提高作用巨大,等你有很多文章的时候,一两篇CNS也不一定

能让你上一个档次,顶多是维持原等级不变而已.再说,领域内的大牛也不知道发了多少篇

文章了,要他向后看,不是拆自己的台么.关于老蒲为什么没有这种问题,只是因为他完全
没有自己的领域,到处shark,见一个台拆一个台而已.

好吧.说完研究方法,说说本领域吧.领头的大牛是MIT的Guarente,Columbia的Wei Gu,Ha
rvard的Greenberg.其实三个人既都不是搞神经的,也都不是搞生化的,基本上属于应用层

面.大概是这个基因的长寿效果闻起来商业味道比较重吧--这个方向是生物学从应用转进

纯理论研究的又一个例子了.

很早以前人们就发现限制摄入热量能延长寿命,比如吃素的(营养不良忽略不计)和尚等.
神奇的事情在于这条公理简直是放之四海而皆准,从酵母线虫到果蝇老鼠无一例外.尽管
现在我们发现他们的具体机理不尽相同,但控制这个开关的基因是高度同源的.在酵母里
,这个基因是Sir2(silent induced recombinant or silent information regulator).
在人类的同源基因是Sirt1.转基因实验中,把这个基因敲掉,死亡率极高.把这个基因单倍

,寿命显著缩短.额外转一个copy进去,寿命显著增长.后来发现它是一个histone deacet
ylase即组蛋白去乙酰化酶[4].

众所周知,组蛋白的乙酰化K位点被称为染色小体的开关.在组蛋白八聚体上,外部H4的两
个位点上乙酰化能导致基因沉默,内部H3及H4的数个位点上乙酰化能导致基因启动[5].这

个转换的生化机理在于K乙酰化后结构类似于一个Q,不仅将残基由亲电转向亲核,而且能
导致蛋白构象的改变.在很大一部分程度上,乙酰化和磷酸化有相当的可比性.不同之处在

于磷酸化基团较大,能形成更广泛的氢键结构,对蛋白构象改变更大.另外由于磷酸核苷的

存在,磷酸基团的加成和去除都相当简易.乙酰化的影响较磷酸化为小,但具有它自己的特

征.首先,乙酰化能阻滞相同位点上的泛醌化,从而延长蛋白半衰期[6].其次,乙酰化也能
改变蛋白构象,尤其对于碱性蛋白(联想到TF,signal cascade和nuclear receptor,呵呵
)比较严重.这两点中,前者看来更有趣,因为乙酰化通路和泛醌通路似乎在上游也有联合
.如果将乙酰化与泛醌/SUMO通路对比,则最大的不同在于泛醌化是加上一个巨大的侧链,
对结构的影响非常显著.

在发现了诸多具有内禀HAT(histone acetylate transferase)活性的DNA结合蛋白,如p3
00/CAF,CBP,Gcn5后,对它们的转乙酰化活性进行了进一步分析.结果表明许多已知的转录

因子和信号传导蛋白均不同程度受到乙酰化.目前掌握的,在转录,发育,肿瘤,信号转导中

重要的乙酰化靶,有p53,p73,NFkB,MyoD,beta-Catenin,Smad7,STAT6,TFIID,CREB,FOXO(
winged),BCL,alpha-Tubulin,HIV Tat,Histone和HMG等[5],还有诸多的生长因子介导/激

素介导核受体 -- 可以想见乙酰化作用的广泛和重要性.已知的HAT中,也有很大一部分同

时具有FAT(factor acetylate transferase)活性,为了避免混乱,现在倾向于将其命名为

LAT(lysine-).

蛋白被乙酰化后,效果各不相同.大部分DNA结合蛋白活性增强,小部分减弱.大部分蛋白半

衰期亦不同程度增长.去乙酰化则造成相反的效果.根据目前掌握的资料,乙酰化,磷酸化
及泛醌化通路的已知crosstalk只在靶上.但非常有可能上游效应器也存在crosstalk现象

.去乙酰化酶依赖代谢通路制造NAD辅基[7,8],乙酰化又依赖Acetyl-CoA,因此乙酰化与代

谢通路有天然的联系.总体上来说,乙酰化作用令细胞代谢效应增强,促进分裂,发育和凋
亡.去乙酰化则正好相反.对调控的关键基因,如p53,NFkB,FOXO,CREB,去乙酰化均抑制它
们的作用.Bromodomain结构域能特异结合乙酰化K,成为类似磷酸化过程中SH2结构域的作

用.乙酰化也能影响Hsp的结合.总之,这个通路调控的手段多样,功能也应该较重要.

因此,Sirt族基因作为长寿基因的候选者便不令人惊讶.令人感兴趣的是,Sirt基因起到的

链接作用.与代谢通路的天然链接,广泛的作用靶,以及可能的上下游链接,提示这可能是
一个细胞信号转导通路的新切入点.但正如当年的SUMO一样,对乙酰化的过高期望是不现
实的,毕竟目前还没有太多关于乙酰化蛋白的结构资料及生化证据.我感兴趣的,主要是这

个通路在神经发育,周期调控和凋亡中起到的作用.尤其是关于泛醌化/乙酰化通路上游的

crosstalk.

[1]http://web.mit.edu/biology/www/facultyareas/facresearch/guarente.shtml
[2]http://icg.cpmc.columbia.edu/faculty_Gu.htm
[3]http://www.childrenshospital.org/research/greenberg/
[4]Motta et al,2004,Cell 116:551-563
[5]Yang,2004,Bioessay 26:1076-1087
[6]Kouzarides,2000,EMBOJ 19(6):1176-1179
[7]Guarante,2000,Genes Dev 14:1021-1026
[8]Araki et al,2004,Science 305:1010-1013
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